I Ligretto har hver spiller sin egen kortstokk med førti kort, med kort 1-10 i fire farger og et unikt symbol på baksiden for å identifisere hvilke kort som er deres. Ved starten av hver runde legger hver spiller ut 3-5 kort (avhengig av antall spillere) med forsiden opp foran seg for å lage sin rad; plasserer en bunke med ti kort med forsiden opp, hvor bare det øverste kortet er synlig, ved siden av raden sin for å lage sin Ligretto-bunke; og holder de gjenværende kortene i hånden med forsiden ned.

Samtidig prøver hver spiller å tømme sin Ligretto-bunke. Hvis en spiller har et 1-kort øverst i en av bunken med forsiden opp, legger de det midt på bordet. Hvis de har et 2-kort i samme farge som en av 1-erne midt på bordet, kan de legge 2-kortet på 1-eren. Alle kort i de sentrale bunkene må legges i stigende rekkefølge og må ha samme farge.

Hvis en spiller ikke kan legge noe kort, kan de avsløre kort fra bunken i hånden sin ved å telle dem ut i grupper på tre, og deretter legge dem med forsiden opp mens bare det øverste kortet er synlig. De kan legge dette øverste kortet på en sentral bunke så lenge reglene for dette er oppfylt.

Så snart en spiller tømmer sin Ligretto-bunke, avsluttes runden. Hver spiller får 1 poeng for hvert av sine kort blant de sentrale bunkene, og mister deretter 2 poeng for hvert kort som er igjen i deres Ligretto-bunke. I noen versjoner av spillet vinner spilleren med høyest poengsum; i andre versjoner sorterer spillerne deretter alle kortene og spiller en ny runde, der den første spilleren som når 99 poeng vinner.

En regelvariant for Ligretto tillater en spiller å legge kort fra sin Ligretto-bunke eller kortene i hånden på kortene i sin rad, men bare hvis tallene er i synkende rekkefølge og fargene på tilstøtende kort ikke er identiske.